Nk-клетки: что значит и какую функцию в человеческом организме они выполняют

Раковые клетки часто образно называют клетками-бунтарями или клетками с асоциальным поведением.

Они «живут для себя», не считаясь с интересами соседей и всего организма: бесконтрольно размножаются, не реагируют на молекулярные сигналы извне, не выполняют полезные функции и могут на свое усмотрение перемещаться в организме. Когда их достаточно много, они образуют злокачественную опухоль, и у человека диагностируют рак.

Чем раковые клетки отличаются от нормальных?

Для того чтобы организм человека правильно работал как единое целое, каждая клетка в нем должна подчиняться общим правилам и обладать некоторыми основополагающими свойствами:

• находиться в отведенном ей месте: это обеспечивается за счет клеточной адгезии, то есть способности клеток «слипаться» между собой;
• размножаться только тогда, когда это необходимо;
• специализироваться на выполнении определенных функций: для этого каждая клетка сознательно себя ограничивает, активирует одни гены и «отключает» другие;
• «чинить» свою ДНК, если в ней произошли «поломки», мутации;
• совершить «самоубийство», если в ней произошли непоправимые патологические изменения, или если она «состарилась».

Во многом эти функции обеспечиваются за счет того, что клетки в организме постоянно «общаются» между собой и реагируют на определенные сигнальные молекулы. Раковая клетка эти сигналы игнорирует. Она начинает жить так, как будто она тут одна и не должна считаться с интересами соседей:

Не перестает размножаться. Сколько бы своих копий ни создала опухолевая клетка, она не останавится. Злокачественная опухоль постоянно растет и распространяется в организме.

Не слипается с соседними клетками. На поверхности «бунтарей» исчезают молекулы, которые удерживают их в нужном месте среди соседей. За счет этого раковая клетка может отрываться от первичной опухоли и путешествовать по организму. Во время этого путешествия она погибает или оседает в каком-нибудь органе, создает свои клоны и образует новый опухолевый очаг — метастаз.

Не специализируются. Раковая клетка не становится специализированной и не выполняет полезные для организма функции. Процесс клеточной специализации называется дифференцировкой. Чем ниже степень дифференцировки, тем агрессивнее ведет себя рак.

Не «ремонтируют» свою ДНК. В итоге в опухолевых клетках накапливается все больше мутаций, они становятся менее дифференцированными и быстрее размножаются. Они не подвержены апоптозу — запрограммированной клеточной смерти.

При предраковых состояниях клетки тоже теряют свойства нормальных. Но они отличаются и от раковых, в первую очередь тем, что не могут распространяться в организме.

Особая разновидность злокачественных опухолей — так называемый «рак на месте» (in situ). Клетки уже являются раковыми, но пока еще не распространились за пределы своей изначальной локализации.

Технически карцинома in situ — не рак, но ее принято рассматривать как самую раннюю стадию рака.

Каковы причины появления раковых клеток?

Почему в теле конкретного человека возникли раковые клетки — вопрос во многом риторический.

Каждая живая клетка функционирует и размножается в соответствии с заложенной в ней генетической информацией. При возникновении определенных мутаций эти тонкие механизмы регуляции сбиваются, и может произойти злокачественное перерождение.

Сложно сказать, что именно привело к таким мутациям в каждом конкретном случае. Современным врачам и ученым известны лишь факторы риска, которые повышают вероятность злокачественного перерождения и развития заболевания. Вот основные из них:

• Неблагоприятная экологическая ситуация.
• Курение.
• Чрезмерное употребление алкоголя.
• Профессиональные вредности, контакт с канцерогенными веществами и различными излучениями на производстве.
• Ожирение, избыточная масса тела.
• Ультрафиолетовое излучение солнца и соляриев.
• Малоподвижный образ жизни.
• Возраст: со временем мутации накапливаются, поэтому вероятность возникновения в организме раковых клеток повышена у пожилых людей.
• Нездоровое питание: преобладание в рационе животных жиров, красного и обработанного мяса.

Ни один из этих факторов не приводит со стопроцентной вероятностью к развитию злокачественной опухоли.

Какие бывают типы генов рака?

Не все мутации одинаково опасны. К раку приводят те, которые возникают в определенных генах:

Онкогены активируют размножение клеток. Злокачественное перерождение происходит, когда они становятся слишком активны. В качестве примера можно привести ген, который кодирует белок HER2. Этот белок-рецептор находится на поверхности клетки и заставляет ее размножаться.

Гены-супрессоры опухолей сдерживают размножение клеток, восстанавливают поврежденную ДНК, вызывают апоптоз — запрограммированную клеточную смерть. Примеры таких генов: BRCA1, BRCA2, TP53 (кодирует белок p53 — «страж генома», который запускает апоптоз в поврежденных клетках).

Мутации, которые приводят к раку, могут быть наследственными (возникают в половых клетках) и соматическими (возникают в клетках тела в течение жизни).

Основные характеристики и строение раковых клеток

Раковые клетки обладают тремя основополагающими характеристиками, за счет которых так опасны онкологические заболевания:

• Способность к бесконтрольному размножению.
• Способность к инвазии — прорастанию в окружающие ткани.
• Способность к метастазированию — распространению в организме и образованию новых очагов в различных органах.

Не всякая опухолевая клетка — раковая. Раком или карциномой называют злокачественные опухоли из эпителиальной ткани, которая выстилает кожу, слизистые оболочки внутренних органов, образует железы.

Из соединительной ткани (костной, жировой, мышечной, хрящевой, кровеносных сосудов) развиваются саркомы. Злокачественные заболевания органов кроветворения называют лейкозами.

Опухоли из клеток иммунной системы — лимфомы и миеломы.

Как выглядят раковые клетки под микроскопом?

Если коротко, то они сильно отличаются от нормальных, тех, что ожидает увидеть патологоанатом, когда рассматривает под микроскопом фрагмент ткани. Раковые клетки имеют более крупные или мелкие размеры, неправильную форму, аномальное ядро.

Если нормальные клетки в одной ткани все примерно одинаковых размеров, то раковые зачастую разные. Ядро содержит очень много ДНК, поэтому оно крупнее (его размеры тоже вариабельны), а при окрашивании специальными веществами выглядит более темным.

Из нормальных клеток образуются определенные структуры, например, железы. Раковые клетки располагаются более хаотично. Например, они образуют железы искаженной, неправильной формы или непонятные массы, которые на железы совсем не похожи.

Как развиваются раковые клетки, какие этапы проходят в своем развитии?

Раковые опухоли растут за счет деления клеток, которые входят в их состав. Во время деления злокачественная клетка образует две своих копии, таким образом, рост происходит в геометрической прогрессии.

Например, для того чтобы образовалась опухоль размером 1 см, нужно около 30 удвоений. Через 40 удвоений новообразование достигает веса 1 кг, и этот размер считается критическим, смертельным для пациента.

Согласно современным представлениям, за рост злокачественной опухоли отвечают так называемые стволовые опухолевые клетки. Они активно делятся, в то время как другие опухолевые клетки просто существуют. Современные ученые заняты поиском методов лечения, направленных против этих стволовых клеток.

Время удвоения опухолевых клеток бывает разным. Например, при лейкозе это происходит за 4 дня, а при раковых новообразованиях толстой кишки — за 2 года.

Проходит много времени, прежде чем опухоль достигнет настолько больших размеров, что станет проявляться какими-либо симптомами.

Например, если у онкологического больного появились некоторые жалобы, и после этого он прожил год, вероятно, опухоль в его организме на момент появления жалоб существовала уже около трех лет, просто он об этом не знал.

Пока раковая опухоль небольшая, ей вполне хватает кислорода. Но по мере роста она все сильнее испытывает кислородное голодание — гипоксию. Чтобы обеспечить свои потребности, опухолевые клетки вырабатывают вещества, которые стимулируют образование кровеносных сосудов — ангиогенез.

По мере роста опухоли происходит инвазия — распространение раковых клеток в окружающие ткани. Они вырабатывают ферменты, которые разрушают нормальные клетки.

Некоторые из них отрываются от материнской опухоли, проникают в кровеносные и лимфатические сосуды, образуют в них вторичные очаги — метастазы. В этом самая главная опасность злокачественных опухолей. Именно метастатические очаги становятся причиной гибели многих онкологических пациентов.

Ликвидация раковых клеток: что помогает их уничтожить?

С раковыми клетками можно бороться разными способами. Например, удалить их из организма хирургическим путем. Но это возможно лишь в случаях, если опухоль не успела сильно распространиться в организме.

Даже если можно выполнить радикальную операцию, никогда нет стопроцентной гарантии того, что в организме не остались микроскопические опухолевые очаги, которые в будущем станут причиной рецидива.

Поэтому зачастую хирургические вмешательства дополняют адъювантной и неоадьювантной терапией.

Другие методы лечения:

• Химиопрепараты обладают разными механизмами действия, но все они сводятся к повреждению и уничтожению быстро размножающихся клеток. В первую очередь, конечно же, раковых, но страдают и некоторые нормальные ткани, из-за этого могут возникать серьезные побочные эффекты.
• Лучевая терапия действует аналогично химиопрепаратам, поражая быстро размножающиеся клетки.
• Таргетные препараты воздействуют на молекулы, которые помогают раковым клеткам быстро размножаться, выживать и защищаться от иммунной системы. Например, существуют блокаторы HER2, о котором речь шла выше, ингибиторы VEGF — вещества, с помощью которого опухолевые клетки «выращивают» для себя кровеносные сосуды.
• Иммунотерапия помогает иммунной системе обнаруживать и уничтожать опухолевые клетки.

В Европейской клинике применяются наиболее современные оригинальные препараты для борьбы с раком. У нас есть возможность провести молекулярно-генетический анализ опухолевой ткани, разобраться, из-за каких мутаций клетки стали злокачественными, и назначить наиболее эффективную персонализированную терапию. Свяжитесь с нами, мы знаем, как помочь.

Как работает иммунитет. Основные понятия

• 
• Иммунитет: борьба с чужими и… своими
• (краткий обзорный материал)
• СОДЕРЖАНИЕ:

Иммунитет — система реакций, призванная защитить организм от вторжения бактерий, вирусов, грибов, простейших и других вредоносных агентов — так называемых патогенов. Если представить, что наше тело — это страна, то иммунную систему можно сравнить с ее вооруженными силами. Чем более слаженным и адекватным будет их ответ на интервенцию патогенов, тем надежнее окажется защита организма.

Для того чтобы бороться с разными патогенами, в результате длительной эволюции сформировалась замысловатая система из иммунных клеток, каждая из которых имеет свою стратегию борьбы. Клетки иммунной системы взаимно дополняют друг друга: применяют разные способы уничтожения патогена, могут усиливать или ослаблять действие других клеток, а также привлекать всё новых бойцов на поле битвы, если сами не справляются. Нападая на организм, патогены оставляют молекулярные «улики», которые «подбирают» иммунные клетки. Такие улики называются антигенами.

Антигены — любые вещества, которые организм воспринимает как чужеродные и, соответственно, отвечает на их появление активацией иммунитета. Самыми важными для иммунной системы антигенами являются кусочки молекул, расположенных на внешней поверхности патогена. По этим кусочкам можно определить, какой именно агрессор напал на организм, и обеспечить борьбу с ним.

Цитокины

«Азбука Морзе» организма

Для того чтобы иммунные клетки могли скоординировать свои действия в борьбе с врагом, им необходима система сигналов, сообщающих, кому и когда вступать в бой, или заканчивать битву, или, наоборот, возобновлять ее, и многое-многое другое.

Для этих целей клетками вырабатываются небольшие белковые молекулы — цитокины, например, различные интерлейкины (ИЛ-1, … или IL-1, 2, 3 и т.д.) [1].

Многим цитокинам сложно приписать однозначную функцию, однако с некоторой степенью условности их можно разделить на пять групп: хемокины, факторы роста, провоспалительные, противовоспалительные и иммунорегуляторные цитокины.

• Хемокины подают клетке сигнал, который говорит, куда ей нужно двигаться. Это может быть инфицированное место, куда необходимо стянуть все боевые подразделения нашей армии, или же определенный орган иммунной системы, где клетка будет дальше проходить обучение военной грамоте (о хемокинах см. здесь→).

• Факторы роста помогают клетке определиться, какую «воинскую специальность» для себя выбрать. По названиям этих молекул, как правило, легко понять, за развитие каких клеток они отвечают. Так, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КС или англ. GM-CSF) способствует появлению гранулоцитов и макрофагов (о группе CSF см. здесь →), а фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), как следует из названия, отвечает за образование новых сосудов кровеносной системы

• О провоспалительных, противовоспалительных и иммунорегуляторных цитокинах говорят, что они «модулируют» иммунный ответ. Именно эти молекулы клетки используют для «разговора» между собой, ведь любое совместное дело должно строго регулироваться, чтобы ключевые игроки не запутались в том, что им делать, и не мешали друг другу, а эффективно выполняли свои функции. Провоспалительные цитокины, как следует из названия, способствуют поддержанию воспаления, которое необходимо для эффективной иммунной реакции в борьбе с патогенами, тогда как противовоспалительные цитокины помогают организму остановить войну и привести поле боя в мирное состояние. Сигналы иммунорегуляторных цитокинов могут быть расшифрованы клетками по-разному в зависимости от того, что это за клетки и какие другие сигналы они к этому времени получат.

1. Подробнее о цитокинах см. по кнопке-ссылке:
2. 
3. Упомянутая выше условность классификации означает, что цитокин, входящий в одну из перечисленных групп, при определенных условиях в организме может сыграть диаметрально противоположную роль — например, из провоспалительного превратиться в противовоспалительный.

Без налаженной связи между видами войск любая хитроумная военная операция обречена на провал, поэтому клеткам иммунной системы очень важно, принимая и отдавая приказы в виде цитокинов, правильно их интерпретировать и слаженно действовать.

Если цитокиновые сигналы начинают вырабатываться в очень большом количестве, то в клеточных рядах наступает паника, что может привести к повреждению собственного организма.

Это называется цитокиновым штормом: в ответ на поступающие цитокиновые сигналы клетки иммунной системы начинают продуцировать всё больше и больше собственных цитокинов, которые, в свою очередь, действуют на клетки и усиливают секрецию самих себя. Формируется замкнутый круг, который приводит к разрушению окружающих клеток, а позже и соседних тканей.

Иммунные клетки

По порядку расчитайсь!

Все клетки, относящиеся к иммунной системе и привлекаемые ею для обеспечения эффекторных реакций, в функциональном отношении условно разделяют на четыре группы.

1. Антигенпрезентирующие клетки: макрофаги, дендритные клетки типов 1 и 2, В-лимфоциты.
2. Регуляторные клетки: T-индукторы, Т-хелперы типов 1, 2 и 3, естественные регуляторные Т-клетки.
3. Эффекторные клетки: плазматические клетки (дифференцирующиеся из В-лимфоцитов), цитотоксические Т-клетки с фенотипом CD8+ (или T-киллеры); эффекторные Т-клетки воспаления с фенотипом CD4+ (или Т-лимфоциты, ответственные за гиперчувствительность замедленного типа); нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, тучные клетки, натуральные киллеры (NK-клетки), макрофаги.
4. Клетки памяти: Т-клетки памяти с фенотипом CD8+; Т-клетки памяти с фенотипом CD4+; долгоживующие плазматические клетки; В-клетки памяти.

Как в вооруженных силах существуют разные рода войск, так и клетки иммунной системы можно разделить на две большие ветви — врожденного и приобретенного иммунитета, за изучение которых в 2011 году была вручена Нобелевская премия [2].

Врожденный иммунитет — та часть иммунной системы, что готова защищать организм немедленно, как только совершилось нападение патогена.

 Приобретенный же (или адаптивный) иммунный ответ при первом контакте с врагом разворачивается дольше, так как требует хитроумной подготовки, но зато после может осуществлять более сложный сценарий защиты организма.

Врожденный иммунитет очень эффективен в борьбе с единичными диверсантами: он обезвреживает их не, беспокоя специализированные элитные воинские подразделения — адаптивный иммунитет. Если же угроза оказалась более существенной и есть риск проникновения патогена всё глубже в организм, клетки врожденного иммунитета немедленно сигнализируют об этом, и в бой вступают клетки иммунитета приобретенного.

Все иммунные клетки организма образуются в костном мозге от кроветворной стволовой клетки, которая дает начало двум клеткам — общему миелоидному и общему лимфоидному предшественникам [3].

Клетки приобретенного иммунитета происходят от общего лимфоидного предшественника и, соответственно, называются лимфоцитами, тогда как клетки врожденного иммунитета могут брать начало от обоих предшественников.

Схема дифференцировки клеток иммунной системы изображена на рисунке 1.

Рис. 1. Схема дифференцировки клеток иммунной системы.

Кроветворная стволовая клетка дает начало клеткам — предшественницам миелоидной и лимфоидной линий дифференцировки, из которых дальше образуются все типы клеток крови.

«Регулярная армия»

Строение клетки. Клеточные органоиды — урок. Биология, Общие биологические закономерности (9–11 класс)

Ядро содержит генетическую информацию и управляет жизнедеятельностью клетки.

Ядрышко представляет собой плотное округлое тело внутри ядра. Обычно в ядре клетки бывает от одного до семи ядрышек. Они хорошо видны между делениями клетки, а во время деления — разрушаются. 

Функция ядрышек — синтез РНК и белков, из которых формируются особые органоиды — рибосомы.

Рибосомы участвуют в биосинтезе белка. В цитоплазме рибосомы чаще всего расположены на шероховатой эндоплазматической сети. Реже они свободно взвешены в цитоплазме клетки.

Эндоплазматическая сеть (ЭПС) участвует в синтезе белков клетки и транспортировке веществ внутри клетки.

Значительная часть синтезируемых клеткой веществ (белков, жиров, углеводов) не расходуется сразу, а по каналам ЭПС поступает для хранения в особые полости, уложенные своеобразными стопками, «цистернами», и отграниченные от цитоплазмы мембраной. Эти полости получили название аппарат (комплекс) Гольджи. Чаще всего цистерны аппарата Гольджи расположены вблизи от ядра клетки.

Аппарат Гольджи принимает участие в преобразовании белков клетки и синтезирует лизосомы — пищеварительные органеллы клетки.

Лизосомы представляют собой пищеварительные ферменты, «упаковываются» в мембранные пузырьки, отпочковываются и разносятся по цитоплазме.

В комплексе Гольджи также накапливаются вещества, которые клетка синтезирует для нужд всего организма и которые выводятся из клетки наружу.

jpg» src=»https://ykl-res.azureedge.net/21d37f1f-85f2-4499-b3e5-5d148b1d7cb8/668818_html_m547eba48.jpg» width=»600″>

Митохондрии — энергетические органоиды клеток. Они преобразуют питательные вещества в энергию (АТФ), участвуют в дыхании клетки.

Митохондрии покрыты двумя мембранами: наружная мембрана гладкая, а внутренняя имеет многочисленные складки и выступы — кристы.

В мембрану крист встроены ферменты, синтезирующие за счёт энергии питательных веществ, поглощённых клеткой, молекулы аденозинтрифосфата (АТФ). АТФ — это универсальный источник энергии для всех процессов, происходящих в клетке.

Количество митохондрий в клетках различных живых существ и тканей неодинаково. Например, в сперматозоидах может быть всего одна митохондрия.

Зато в клетках тканей, где велики энергетические затраты (в клетках летательных мышц у птиц, в клетках печени), этих органоидов бывает до нескольких тысяч.

Митохондрии имеют собственную ДНК и могут самостоятельно размножаться (перед делением клетки число митохондрий в ней возрастает так, чтобы их хватило на две клетки).

Митохондрии содержатся во всех эукариотических клетках, а вот в прокариотических клетках их нет.

Этот факт, а также наличие в митохондриях ДНК позволило учёным выдвинуть гипотезу о том, что предки митохондрий когда-то были свободноживущими существами, напоминающими бактерии.

Со временем они поселились в клетках других организмов, возможно, паразитируя в них. А затем за многие миллионы лет превратились в важнейшие органоиды, без которых ни одна эукариотическая клетка не может существовать.

NK-клетки: что значит и какую функцию в человеческом организме они выполняют – ЭЛ Клиника

Человеческий организм наполнен различными удивительными явлениями, многие из которых не слишком известны широкому кругу людей. Одним из ярких примеров в этом плане можно привести так называемые NK-клетки, которыми интересуются многие ученые и исследователи. Что же это за клетки?

Натуральные киллеры

Сама аббревиатура NK расшифровывается довольно зловеще – натуральные киллеры. Еще их могут называть естественными киллерами. Но на самом деле не все так страшно – данные клетки являются частью иммунной системы человека и «убивают» никого иного, как зловредные бактерии и микроорганизмы, которые проникли в человеческий организм и пытаются вызвать в нем различные недуги. NK-клетки помогают в борьбе со всеми болезнями, включая также и нейтрализацию клеток, пораженных зловредными онкологическими процессами.

Данные образования способствуют грамотной регуляции иммунной системы и ее ответа на имеющиеся в теле болезни и опухоли. Благодаря их активному действию происходит генерация цитокинов, а также хемокинов, которые в свою очередь образуют важнейшую часть трехмерной белковой структуры любого живого организма.

Также цитокины играют предельно важную роль в работе защитных сил организма – они обеспечивают передвижение иммунных клеток к месту локализации и инфекции.

Из сказанного понятно, что NK-клетки являются предельно важными для работы нашего тела и его защиты от неприятелей микробов.

Как образуются NK-клетки

Медицине долгое время было неизвестно происхождение натуральных киллеров, но в последние годы эту тайну удалось раскрыть.

Происхождение NK-клеток и лимфоцитов оказалось одним и тем же – они формируются в красном костном мозге, а потом попадают в ткани и кровь, разносясь по всему телу.

Если подходить к рассмотрению вопроса строго по-научному, то сейчас NK-клетки вообще принято считать одной из разновидностей лимфоцитов.

Структура естественных киллеров следующая:

• Основу составляет ядро, имеющее округлую и хорошо выраженную форму;
• Цитоплазма. Здесь она содержит большое количество производящих энергию митохондрий;
• Также в состав клетки входит эндоплазматический ретикулум, который генерирует различные ферменты, уничтожающие вредные бактерии и инфекции.

Без этих образований наш организм был бы болезненным и не способным сопротивляться различным неприятностям.

Основные функции NK-клеток

Как уже было упомянуто – рассматриваемые образования являются разновидностью лимфоцитов и важнейшей частью естественного барьера организма против внешних микроорганизмов, инфекций, а также опухолей.

Интересной особенностью NK-клеток является то, что при наличии хорошего здоровья у человека они находятся в полупассивном состоянии и особо не проявляют своего присутствия.

Но как только болезнь начинает одолевать гражданина, это сигнал организму – Т-лимфоциты не справляются с инфекцией, и именно в такие моменты естественные киллеры вступают в дело.

Из сказанного понятно, что главная функция NK-клеток – борьба с агрессивными вредоносными микроорганизмами, когда обычные лимфоциты уже не в силах справиться со своей задачей и подавить их

Анализы также показывают, когда человек здоров, то NK-клетки у него в норме, когда болен – их становится значительно больше.

Основные свойства и функции NK-клеток человека

ИММУНОЛОГИЯ № 4, 2012

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2012 УДК 612.112.94.017.1

Е. В. Абакушина1, Е. Г Кузьмина1, Е. И. Коваленко2 ОСНОВНЫЕ СВОЙСТВА И ФУНКЦИИ NK-КЛЕТОК человека

1Лаборатория клинической иммунологии ФГБУ Медицинский радиологический научный центр Минздравсоц-развития России (249036, Калужская обл., г Обнинск, ул. Королева, д. 4); 2Отдел иммунологии, лаборатория клеточных взаимодействий Учреждение РАН Институт биоорганической химии им. М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова РАН (117437, г Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 16/10)

Натуральные, или естественные киллеры (NK-клетки) охарактеризованы как лимфоциты врожденного иммунитета, обладающие противовирусной и противоопухолевой цитотоксической активностью. NK-клетки также участвуют в регуляции адаптивного иммунного ответа, продуцируя большое количество цитокинов и хемокинов.

Эффекторные функции NK-клеток регулируются комплексом сигналов, полученных от их стимулирующих и ингибирующих рецепторов, а также от растворимых факторов. Посредством набора рецепторов NK-клетки распознают на поверхности клеток молекулы, экспрессия которых указывает на вирусную инфекцию, опухолеобразование или повреждения, вызванные клеточным стрессом.

NK-клетки вовлечены в широкий спектр существенных биологических процессов в организме, играют критическую роль в иммунном надзоре и могут быть использованы в противоопухолевой терапии.

В данной работе сделан обзор современных сведений о рецепторах, фенотипических и функциональных характеристиках NK-клеток, особенностях распознавания ими клеток-мишеней, а также обсуждены новые свойства NK-клеток, объединяющие их с клетками адаптивного иммунитета.

Ключевые слова: NK-клетки, активирующие и ингибирующие рецепторы, цитотоксичность Abakushina E.V., Kuzmina E.G. and Kovalenko E.I.

THE MAIN CHARACTERISTICS OF HUMAN NATURAL KILLER CELLS

Natural killer (NK) cells are defined as lymphocytes of innate immunity capable of killing tumor and virally-infected cells. NK cells also participate in adaptive immune response regulation by means of production of multiple cytokines and chemokines.

The effector functions of NK cells are regulated by positive and negative signals integrated from multiple stimulatory and inhibitory receptors as well as soluble factors. Through many receptors, they recognize molecules, the expression of which is indicative of viral infection, tumor formation or DNA damage.

NK cells are involved in various biological processes in the organism; they play a critical role in immune surveillance and can be applied for cancer therapy.

In this paper the current conceptualization on NK cells including phenotypic and physiological characteristics, receptors and target cell recognition are reviewed; and new finding showing that NK cells possess some features of adaptive immunity are discussed.

Keywords: NK cells, activating and inhibitory receptors, cytotoxicity

Введение

NK-клетки — натуральные, или естественные, киллеры (natural killer cells) представляют гетерогенную популяцию лимфоцитов системы врожденного иммунитета. Они обладают естественной цитолитической активностью, способны продуцировать цитокины и хемокины и участвуют в противовирусном и противоопухолевом контроле организма.

В состоянии покоя средний диаметр NK-клетки составляет около 7—8 мкм, в условиях активации ее размер может увеличиться до 10—12 мкм. Эта особенность послужила причиной первоначального определения NK-клеток как больших гранулярных лимфоцитов [54].

NK-клетки содержат азурофильные гранулы, в состав которых входят перфорин, гранзимы, гранулизины и другие компоненты, с помощью которых они осуществляют контактный цитолиз.

На разных стадиях развития NK-клетки экспрессируют множество рецепторов и поверхностных маркеров, характерных для клеток как миелоидного, так и лимфоидного происхождения, формируя гетерогенную смесь разнообразных субпопуляций. Однако NK-клетки не обладают антигенспецифическими рецепторами, подобно тем, которые экспонируют Т- и В-клетки [18].

NK-клетки широко распространены в организме, они обнаруживаются в селезенке, печени, в периферической крови, где их численность составляет 9 биллионов, или 5—20% лимфоцитов, в небольшом количестве в лимфоузлах, в децидуальной оболочке матки. Они относятся к короткоживущим клеткам: время их жизни составляет несколько дней, хотя в настоящее время обнаружено, что определенные NK-клетки могут персистировать в организме несколько месяцев [45].

Абакушина Елена Вячеславовна—канд. мед. наук, ст науч. сотр., тел. 8(484)399-33-04, факс: 8(495)956-14-40, e-mail: evaba-kushina@gmail.com

Фенотип, субпопуляции и развитие NK-клеток

К настоящему времени не найдено единого специфического пан-NK-клеточного маркера, по которому можно было бы надежно идентифицировать популяцию натуральных киллеров.

В отличие от Т- и В-лимфоцитов, NK-клетки обладают ограниченным репертуаром активирующих и ингибирующих рецепторов, для которых не нужна RAG (recombination activating gene)-зависимая соматическая реорганизация генов, однако их экспрессия неравномерно распределена в клеточной популяции.

Помимо основных сигнальных рецепторов натуральные киллеры экспрессируют на клеточной поверхности разнообразные молекулы адгезии (CD56, CD57, CD11a/CD18, CD11b, CD11c, CD54, CD58), рецепторы цитокинов (CD122, CD25, CD117) и хемокинов (CXCR1, CXCR3, CXCR4, CCR1, CCR5, CCR7), антигены дифференцировки, характерные для Т-лимфоцитов (CD8, CD7, CD6) и клеток миелоидного происхождения (CD11c, CXCR1). Экспрессия определенных гликопротеинов может быть связана с этапом развития NK-клеток либо с их активацией. Традиционный метод идентификации NK-клеток предполагает оценку популяции лейкоцитов CD16+CD56+ [53]. Гликопротеин CD16 представляет собой низкоаффинный рецептор для IgG (FcyRIHA), с участием которого реализуются реакции антителозависимой клеточной цитотоксичности. Молекула CD56 участвует в межклеточной адгезии. Однако эти маркеры не являются высокоспецифичными для натуральных киллеров. Так, молекулы CD16 выявляют на поверхности моноцитов и части дендритных клеток периферической крови, а экспрессия CD56 обнаруживается на определенных О03+-клетках. На некоторых NK-клетках экспрессия CD16 снижена либо совсем отсутствует. В настоящее время общепринятым способом идентификации NK-клеток человека является выявление CD3/CD14/ О019-негагивных лимфоцитов, экспрессирующих молекулы клеточной адгезии CD56.

— 220 —

ОБЗОРЫ

Основываясь на экспрессии поверхностных маркеров и рецепторов, можно выделить разнообразные субпопуляции NK-клеток. Описание этих субпопуляций, а также определение их функциональной значимости является в настоящее время важной исследовательской задачей. Наиболее хорошо изучены субпопуляции натуральных киллеров, различающихся по плотности экспрессии CD56 и CD16 (рис.

1 на 2-й странице обложки). Большинство NK-клеток периферической крови человека имеют фенотип CD56dimCD16bright. На долю клеток CD56brightCD-16dim/neg приходится менее 10% от общего количества натуральных киллеров.

В то же время субпопуляция клеток с фенотипом CD56bright преобладает в печени, эндометрии и децидуальной оболочке матки, а также в лимфатических узлах, где она составляет около 75% NK-клеток. Одно из отличий клеток CD56bright от клеток CD56dim заключается в экспрессии определенного набора цитокиновых и хемокиновых рецепторов [13].

CD56bright-клетки экспрессируют CCR7 и CD62L (L-селектин), что позволяет им мигрировать в лимфатические узлы, способны к контактному взаимодействию с дендритными клетками и характеризуются слабой цитотоксичностью и высоким уровнем продукции цитокинов по сравнению с CD56dim-клетками.

Клетки CD56bright могут продуцировать значительное количество цитокинов и хемоки-нов уже через несколько минут после активации. Считается, что благодаря этим качествам субпопуляция CD56bright играет важную роль в регуляции адаптивного иммунного ответа.

CD56bright-клетки конститутивно экспрессируют (в-цепь рецептора интерлейкина (IL-)2 (CD25) и хорошо пролиферируют в ответ на этот цитокин. При этом в них возрастает экспрессия HLA-DR, антигена гистосовместимости класса II, и увеличивается их цитолитическая активность [16].

В отличие от клеток CD56bright, клетки CD56dim экспрессируют только в- и у-цепи рецептора IL-2, но именно эти клетки способны к антителозависимой клеточной цитотоксичности и формируют эффекторную субпопуляцию натуральных киллеров, осуществляя основную цитолитическую функцию в отсутствие дополнительной стимуляции. Наличие более длинных теломерных участков хромосом в CD56bright-NK-клеткax по сравнению с CD56dim-клетками свидетельствует о меньшей степени зрелости CD56bright-клеток [41].

Что такое NK клетки

 Аббревиатура «NK клетки» расшифровывается как «натуральные киллеры». Они относится к специальным клеточным компонентам, именуемым также естественными киллерами. Функционал NK клеток предельно ясен по названию: истребление клеток, которые заражены вирусом либо затронуты онкопроцессом. На основе НК клеток созданы эффективные препараты для лечения онкологических заболеваний.

Происхождение и вид 

 Происхождение NK клеток долгое время оставалось тайной, но сегодня о них известно более чем достаточно.

Образуются эти натуральные киллеры внутри красного костного мозга, а затем выходят в кровоток и тканевые структуры. Часть ученых даже называет их разновидностью лимфоцитов.

Внешне эти элементы напоминают Т и В-лимфоциты. Главное отличие касается габаритов: NK клетки чуть-чуть крупнее.

Функционал 

 Как известно, иной тип лимфоцитов – Т-клетки – способны истреблять такие же объекты, что и НК клетки. Возникает вопрос: зачем организму требуются оба типа клеток, которые работают одинаково. А ситуация такова, что натуральные убийцы активизируются лишь тогда, когда иммунитет понимает, что Т-лимфоциты уже не способны устранить угрозу самостоятельно.

 Часть болезнетворных частиц попросту невосприимчива к влиянию Т-клеточной защиты, ведь на данные частицы нет специальных рецепторов. Как следствие, Т-клетки не воспринимают болезнетворные составляющие как опасность, поэтому вредоносные компоненты остаются нетронутыми. Вот тут и проявляется важность NK клеток, способных убивать даже «замаскированных» агрессоров. 

 Природные убийцы являются гранулированными лимфоцитами: они имеют гранулы, в которых располагаются спродуцированные эндоплазматической сетью ферменты. Одним из таких компонентов является перфорин. Он вырабатывается при контакте природного убийцы с болезнетворной клеткой.

 Фермент влияет на клеточную мембрану, уничтожая ее: на мембране появляются дырочки, через которые в клетку попадает вода, а органеллы выводятся в околоклеточную область. Также, через отверстия проникают иные ферменты природных убийц – протеазы.

 Эти ферменты разрушают клеточное ядро и другое содержимое. Через определенный временной промежуток клеточный компонент теряет изначальный функционал и погибает. 

Пониженная или повышенная концентрация

 Понижение либо возрастание концентрации природных клеток вполне вероятна. Завышенная концентрация характерна для ситуаций, при которых иммунной системе есть от чего оберегать организм.

 Численность клеток может возрасти из-за воспалений, вирусного поражения, онкологии и прочих ситуаций, при которых требуется серьезная работа цитотоксического иммунитета.  Гораздо реже концентрация киллеров понижена. Довольно часто это обусловлено иммунодефицитом (включая врожденный).

 Если говорить о врожденных предпосылках патологического повышения или понижения данных клеток, то здесь стоит сказать о таком дефекте, как гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз. При наличии такого отклонения резко возрастает активность иммунной системы, включая и природных убийц.

 Из-за такой активности проявляется негативная реакция органов, что ведет к летальному исходу (буквально за пару месяцев). Как видно, смена концентрации натуральных киллеров – это серьезный вопрос. Поэтому надо всегда следить, чтобы природная сопротивляемость работала должным образом.

 Рассмотреть пагубность дефицита натуральных убийц можно на примере синдрома Чедиак-Хигаси. Из-за дисфункции NK-компонентов и нейтрофилов пациенты обретают склонность к инфекционным поражениям, раку крови. 

 Весь функционал природных киллеров можно поделить на 2 типа: выработка цитокинов, управляющих работой иных иммунных клеток и истребление пораженных элементов.