Лейкозы — это большая группа заболеваний, при которой происходит поражение системы кроветворения (гемопоэза). Чтобы лучше понять, что происходит с организмом при лейкозе, сначала нужно понимать, как организована система гемопоэза.
Клетки крови образуются из полипотентных (которые дают начало нескольким типам клеток) гемопоэтических (кровеобразующих) стволовых клеток (ГСК).
Они проходят несколько стадий развития и в конце концов достигают зрелого состояния, при котором уже способны выполнять свои функциональные обязанности.
Пока клетки незрелые, они не выходят в кровоток, а располагаются в органах кроветворения, главным образом в костном мозге, где и проходят свою дифференцировку и «обучение».
ГСК может пойти развиваться по двум направлениям:
- Миелопоэтическому, при котором образуются миелоидные клетки. Они названы так из-за того, что основную дифференцировку проходят в костном мозге (myelos — мозг, отсюда и название). В эту группу входят эритроциты, гранулоциты (нейтрофилы, базофилы и эозинофилы), моноциты и тромбоциты.
- Лимфопоэтическому, при котором образуются лимфоидные клетки. В процессе развития, они помимо костного мозга проходят дифференцировку в лимфатических узлах, селезенке и тимусе.
Итак, ГСК в процессе развития проходит несколько стадий:
- Стволовая клетка (СК) — она может пойти по любому пути развития в зависимости от потребностей организма.
- Частично детерминированная СК — на этой стадии она уже определилась, в каком направлении будет развиваться, миелоидном или лимфоидном.
- Унипотентная стволовая клетка — здесь уже начинают закладываться признаки дифференцировки внутри своего направления. Например, миелоидные клетки могут пойти в направлении эритропоэза, тромбопоэза или гранулопоэза, а лимфоидные клетки дифференцируются в направлении предшественников Т- и В-лимфоцитов.
- Бласты — это уже определившиеся клетки, в которых можно определить характерные для каждого типа клеток признаки, например, набор ферментов и рецепторов.
- Незрелые клетки, например, промиелоциты, пролимфоциты и др. Они способны выполнять какие-то функции, но не в полной мере. Тем не менее, при особой потребности организм использует и их ресурсы, выпуская их в общий кровоток.
- Зрелые клетки — они уже полноценные «бойцы».
В зависимости от того, на каком этапе развития происходит сбой, выделяют острые и хронические лейкозы. При острых лейкозах сбой происходит на уровне незрелых клеток — бластов. Поэтому их еще называют бластными лейкозами.
Они имеют агрессивное течение, поскольку опухолевые клетки не могут выполнять свои функции, что без лечения быстро приводит к гибели больного.
При хронических лейкозах сбой дифференцировки происходит уже на стадии зрелых клеток, поэтому они имеют более доброкачественное течение.
В зависимости от того, какой росток кроветворения поврежден, выделяют следующие виды острых лейкозов:
- Острый миелобластный лейкоз — опухоль из миелоидного ростка кроветворения. Более характерен для пожилых людей, но может встречаться и у молодых пациентов.
- Острый промиелоцитарный лейкоз — это особый тип миелобластного лейкоза, при котором сбой происходит на уровне незрелых гранулоцитов — промиелобластов. Раньше это была фатальная форма лейкоза, при которой пациенты погибали в течение нескольких недель после постановки диагноза. Но сейчас, при появлении трансретиноевой кислоты, лечение этой формы патологии достигло колоссальных успехов.
- Острый монобластный лейкоз — поражается моноцитарная линии кроветворения.
- Эритромиелоз — поражается красный росток кроветворения — эритроцитарный.
- Острый мегакариобластный лейкоз — очень редкая форма миелоцитарного лейкоза. При нем происходит поражение тромбоцитарного ростка.
- Острый лимфобластный лейкоз — это форма лимфопоэтичекого лейкоза. При нем поражается лимфоцитарный росток кроветворения. Заболевание в больше мере характерно для детского возраста.
Причины возникновения острого лейкоза
Лейкозы возникают из-за мутации ГСК. При этом разные мутации проявляются на разных этапах гемопоэза. Следует сказать, что одного факта наличия мутации недостаточно.
Вообще генетические поломки в клетках, в том числе и гемопоэтических, возникают регулярно, но существуют механизмы, которые либо уничтожают такие клетки, либо блокируют ее дальнейшее развитие.
Чтобы развился лейкоз, нужны особые обстоятельства:
- Повторные мутации в уже мутировавшей ГСК.
- Ослабление иммунной защиты, при которой мутировавшая клетка остается нераспознанной и начинает активно размножаться. Такие промахи иммунитета могут возникнуть как в период внутриутробного развития, так и в процессе жизни взрослого человека.
Таким образом, к факторам риска развития острого лейкоза относят следующие:
- Наследственная предрасположенность.
- Вторичные и первичные иммунодефициты.
- Воздействие ионизирующего излучения — рентген, лучевая терапия и др.
- Некоторые химикаты.
- Некоторые лекарственные препараты, например, цитостатики, которые применяются для лечения злокачественных новообразований.
- Вирусы. В частности, доказана этиологическая роль вируса Эпштейна-Барр.
Методы лечения острых лейкозов
Лечение острых лейкозов проводится в соответствии с утвержденными протоколами и проходит в несколько стадий. Целью лечения является достижение стойкой полной ремиссии. В среднем, полный курс лечения занимает около 2-х лет. При развитии осложнений этот срок может увеличиваться.
Для подбора оптимальной схемы терапии, необходимо знать вид острого лейкоза, его молекулярно-генетический профиль и группу риска для пациента. При стандартной группе риска, лечение проводится в соответствии со следующей схемой:
- Индукция ремиссии — это самый сложный этап, который предполагает назначение многокомпонентных химиотерапевтических схем, чтобы уничтожить как можно больше лейкозных клеток. При этом организм испытывает мощное токсическое действие. С одной стороны, его оказывают химиотерапевтические препараты, а с другой — продукты распада опухолевых клеток. В этот период пациент должен находиться под круглосуточным наблюдением врачей, поэтому требуется госпитализация в стационар.
- Консолидация ремиссии. Индукционная терапия, какой бы мощной она не была, не может полностью уничтожить опухолевые клетки, поскольку часть из них находится в «спящем» состоянии и активируется через некоторое время. Чтобы уничтожить и их, проводится консолидация ремиссии. Для этого могут использоваться те же препараты, что и на первом этапе или другие схемы химиотерапии. Это зависит от вида лейкоза.
- Реиндукция ремиссии. По сути этот этап представляет собой повторение индукционного этапа — интенсивные курсы химиотерапии с высокими дозами цитостатиков. Цель этого этапа уничтожить оставшиеся злокачественные клетки, которые на момент лечения могли находиться в неактивном состоянии. Этот этап длится от нескольких недель до нескольких месяцев.
- Поддерживающая терапия. Это заключительный этап. Его цель — уничтожение оставшихся опухолевых клеток. С этой целью длительное время назначаются низкие дозы цитостатиков, которые уничтожат клетки, оставшиеся после курса лечения. Этот этап проходит амбулаторно, и, если состояние здоровья пациента позволяет, он может работать или получать образование.
В ряде случаев при неблагоприятном прогнозе или возникновении рецидива, обычных курсов химиотерапии бывает недостаточно. В связи с этим, используются дополнительные методы лечения.
Профилактика нейролейкоза — поражение головного и спинного мозга лейкозными клетками. С этой целью в спинномозговой канал вводят цитостатики и проводят лучевую терапию на область головного мозга.
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. В ряде случае пациентам требуется проведение высокодозной полихимиотерапии. Ее назначают для преодоления опухолевой резистентности, при возникновении многократных рецидивов и др. Такое лечение очень мощное и позволяет уничтожить даже устойчивые опухолевые клетки.
Однако такая терапия опустошает костный мозг (фабрику кровяных клеток), и он не может в быстрые сроки полноценно восстановить кроветворение. Чтобы преодолеть это состояние, производят трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. Их могут взять у пациента после этапа индукции или консолидации ремиссии. В этом случает трансплантация называется аутологичной.
Если стволовые клетки берутся от донора, это называется аллогенной трансплантацией. В этом случае пациент получает иммунитет другого, здорового человека. Иммунные клетки будут атаковать оставшиеся опухолевые клетки, оказывая дополнительный лечебный эффект.
Недостатком аллогенной трансплантации является риск развития реакции трансплантат против хозяина, когда иммунные клетки начинают атаковать организм реципиента, приводя к развитию различных осложнений.
Последствия (ремиссия и рецидив)
Еще несколько десятилетий назад острые лейкозы приводили к смерти пациента в течение 2-3 месяцев после постановки диагноза. На сегодняшний день ситуация кардинально изменилась благодаря появлению новых препаратов для лечения.
На данный момент в клинике острых лейкозов выделяют следующие стадии:
- Первая атака — в этот период происходит активное размножение опухолевых клеток в костном мозге и выход их в кровь. Именно на данном этапе происходит постановка диагноза. Симптомы заболевания будут определяться тем, какой кроветворный росток поражен. Как правило, это упорные инфекции, анемии, общая слабость, увеличение лимфатических узлов и др.
- Период ремиссии. Если острый лейкоз ответил на химиотерапию, опухолевые клетки уничтожаются, и кроветворение восстанавливается. Количество бластов в костном мозге приходит в норму и не превышает 5% от общего количества клеток. Выделяют несколько видов ремиссии, в зависимости от того, насколько полно подавлен опухолевый клон. В настоящее время целью лечения является достижение полной ремиссии в течение 5 лет. По истечении этого срока, пациент считается полностью здоровым.
- Рецидив. У некоторых пациентов возникает рецидив, при котором опять увеличивается количество бластов. Они опять выходят в кровоток и могут образовывать внекостномозговые очаги инфильтрации. Рецидивов может быть несколько, и с каждым разом их все сложнее ввести в ремиссию. Тем не менее, у многих пациентов удается добиться полной пятилетней ремиссии, даже после нескольких рецидивов.
- Терминальная стадия. О ней говорят, когда все используемые методы лечения острых лейкозов теряют свою эффективность и сдерживать опухолевый рост уже невозможно. Происходит полное угнетение кроветворной системы организма.
Паллиативная помощь
Для терапии острого лейкоза имеется большое количество методов лечения. Это может быть химиотерапия, таргетная терапия, иммунотерапия. Все эти методы могут привести к ремиссии даже после многократных рецидивов. Поэтому как таковая, паллиативная терапия назначается редко и, как правило, у возрастных пациентов, которые не могут перенести тяжелое лечение.
В этом случае используется химиотерапия, медикаментозная терапия и лучевая терапия.
Химиотерапия
Химиотерапия при паллиативном лечении проводится не с целью достижения ремиссии, а для удержания опухолевого клона от стремительного размножения. На этом этапе могут применяться стандартные цитостатические препараты в меньших дозировках, иммунотерапия, таргетная терапия и другие методы противоопухолевого лечения.
Лучевая терапия
Лучевая терапия может применяться для облегчения болевого синдрома при сильном поражении костей, а также при наличии внекостномозговых очагов.
Сопроводительная медикаментозная терапия
Устранение болевого синдрома
Для помощи пациентам с болевым синдромом применяют различные обезболивающие препараты, начиная от нестероидных противовоспалительных препаратов (тот же ибупрофен) и заканчивая легкими и/или тяжелыми наркотическими средствами. Уменьшить выраженность болевого синдрома помогает и лучевая терапия.
Профилактика инфекций
На терминальных стадиях у больных серьезно нарушено кроветворение, и, как следствие, нет полноценной защиты от всех видов инфекций — бактериальной, грибковой, вирусной, что может привести к гибели пациента. Инфекционные осложнения являются одной из ведущих причин смерти при терминальных стадиях лейкозов.
Для предотвращения заражения, рекомендуется тщательно соблюдать принципы гигиены — уход за полостью рта, антисептическая обработка рук как самого больного, так и ухаживающего персонала, назначение профилактических антибактериальных и противогрибковых препаратов.
Трансфузионная поддержка
При сильном угнетении кроветворения, развивается тяжелая анемия и тромбоцитопения. Для купирования этих состояний могут применяться трансфузии эритроцитарной и тромбоцитарной массы.
Тромбоцитарные трансфузии
Раньше тромбомассу переливали при снижении количества тромбоцитов ниже 20*109/л. Но потом появились рекомендации, согласно которым тромбоцитарные трансфузии проводят при падении уровня тромбоцитов ниже 10*109/л. При более высоких цифрах назначение тромбомассы не приводит к снижению риска развития кровотечения.
При появлении признаков геморрагического синдрома, тромбоцитарную трансфузию начинают немедленно и при необходимости увеличивают ее объем. Признаки геморрагического синдрома:
- Наличие петехиальных высыпаний, особенно в полости рта и других слизистых.
- Повышение температуры при отсутствии очагов инфекции.
- Наличие кровотечения.
- Возникновение инфекции.
Трансфузии эритроцит-содержащих сред
У терминальных больных желательно поддерживать целевой уровень гемоглобина не ниже 80 г/л. Особое внимание уделяется пациентам с тромбоцитопениями. При развитии тяжелых анемий показано переливание эритромассы до достижения целевого уровня.
В настоящее время во всем мире принят принцип — если больного нельзя вылечить, это не значит, что ему нельзя помочь!
Успех в борьбе с лейкозом: на шаг ближе к клиническому применению геномного редактирования
Лейла Ричардс — первый в мире ребенок, излечившийся от лимфобластного лейкоза с помощью геномного редактирования лимфоцитов. Болезнь диагностировали, когда девочке было три месяца.
Химиотерапия и пересадка костного мозга оказались неэффективными, и врачи вынесли вердикт о неизлечимости такой агрессивной формы лейкоза, быстро перешедшей в терминальную стадию. Однако родители не согласились на паллиативную терапию, настояв на экспериментальном лечении.
Запущенная в кровь гвардия генетически доработанных донорских лимфоцитов за три месяца справилась с предательски размножившимися лимфобластами, что медики расценили как «почти чудо». Фото с сайта www.mirror.co.uk.
Генетическую инженерию иммунных клеток успешно применили для борьбы с лейкозом.
В этой статье рассказывается, какие генетические технологии помогут бороться с тяжелыми болезнями, если общество проникнется к передовым методикам бόльшим доверием.
В начале ноября 2015 года каждое уважающее себя издание написало об успешном излечении от лейкоза годовалой девочки Лейлы Ричардс [1–3]. Острый лимфобластный лейкоз плохо поддается лечению у таких маленьких детей, и обычная химиотерапия помогает им лишь в 25% случаев.
Когда стало ясно, что химиотерапия не справилась, родители девочки начали настаивать, чтобы врачи не ограничивались стандартными методиками, а попробовали все возможные способы для ее спасения.
Доктора связались с учеными, разработавшими экспериментальную терапию лейкоза, основанную на генетической модификации иммунных клеток. Технология мало того что применяла генную инженерию, к которой с таким опасением относится общественность, так еще и была опробована только на мышах.
Членам комиссий по биоэтике и в страшном сне не может присниться одобрение такой методики для массового применения. Но случай Лейлы был исключением, потому что отработанными методами помочь ей уже точно не получалось.
Девочке уже нечего было бы терять, и, если бы новый метод не помог ей резко пойти на поправку, мы бы никогда не услышали ее историю, как не слышим истории сотен тысяч других больных раком, которым не помогли никакие методы лечения.
И терапия сработала. Иммунные клетки донора модифицировали таким образом, чтобы они, во-первых, активно атаковали опухолевые клетки того типа рака, что диагностировали у Лейлы, а во-вторых, не причиняли вреда ее здоровым клеткам.
Кроме того, модификации генома сделали донорские клетки устойчивыми к лекарствам, которые пациентка для страховки продолжала принимать, хотя они и не действовали на нее достаточно эффективно.
Модифицированные иммуноциты донора помогли уничтожить опухолевые клетки и при этом не нанесли вреда здоровым тканям*.
Когда все признаки присутствия опухоли пропали, Лейле пересадили подходящий донорский костный мозг, который начал производить новые клетки иммунной системы, сходные с ее собственными. Вновь заработавшая иммунная система уничтожила генетически модифицированные клетки, выполнившие свою задачу.
Этот случай — не первый, когда генное редактирование применяли у людей. Подобные технологии уже использовали в прошлом году, чтобы повысить устойчивость к вирусу иммунодефицита у нескольких ВИЧ-инфицированных [4]. Тот эксперимент тоже оказался удачным и улучшил показатели иммунитета пациентов.
Тем не менее первый эпизод не вызвал такого общественного резонанса, как излечение Лейлы. Вероятно, здесь сыграла роль история маленькой больной девочки, которую терапия спасла от смерти буквально в последний момент.
В первом же случае не было риска скорой смерти пациентов, которые к тому же были взрослыми.
Можно долго обсуждать, какие компоненты необходимы, чтобы привлечь к истории внимание публики, но в любом случае громкий успех генетической инженерии человеческих клеток очень важен для исследователей, разрабатывающих новые технологии.
Благодаря этой счастливой истории, человечество еще на шаг приблизилось к медицине из фантастических романов.
Самое интересное, что многие из технологий медицины будущего уже разработаны, но далеко не везде разрешены правительствами, одобрены комиссиями по этике или хотя бы вызывают доверие у простых граждан.
Компания Cellectis, создавшая клетки, которые вылечили острый лимфобластный лейкоз Лейлы, разрабатывает и другие полезные клеточные линии. Каждая из них нацелена на молекулы, характерные для определенного типа рака — к примеру, острого миелоидного лейкоза и миеломной болезни [5].
Сегодня мало кто верит, что возможно создать лекарство от всех видов рака, но Cellectis планирует выпустить целый арсенал иммунных клеток, подходящих для лечения различных его типов.
Клеточные линии Cellectis — это наиболее мягкий вариант генно-инженерной терапии человеческих патологий, поскольку такие клетки применяются только для того, чтобы разобраться с проблемой, а затем уничтожаются иммуноцитами пересаженного костного мозга.
В этом смысле первый эксперимент по применению генной терапии к ВИЧ-инфицированным выглядит более радикальным: тогда изменяли собственные клетки крови пациентов, которые после модификации и возвращения в кровоток не планировалось оттуда удалять [6].
На самом деле ученые даже рассчитывали, что модифицированные клетки в теле испытуемых размножатся, поскольку будут устойчивы к ВИЧ. Эти ожидания оправдались. Компания Sangamo, разработавшая терапию против ВИЧ, сообщает, что половина из дюжины участников первого эксперимента уже прекратили принимать противовирусные препараты, при этом их уровень Т-клеток, которые раньше атаковал вирус, остается высоким. Сейчас Sangamo дополнительно проверяет свою технологию еще на 70 пациентах [3].
В двух описанных экспериментах генетические модификации проводили вне организма пациентов: брали их собственные клетки или клетки доноров, изменяли ДНК и лишь потом вводили модифицированные клетки людям. Но таким способом можно победить далеко не все болезни.
Во многих случаях дефектные клетки входят в состав органов, которые не получится безболезненно извлечь из тела пациента, а потом вернуть обратно. Чтобы лечить такие заболевания, потребуются действительно прогрессивные методы, с помощью которых можно будет изменять геном клеток прямо в составе организма.
Для этого инструменты, модифицирующие гены (CRISPR, TALEN или системы, использующие белки с доменом «цинковые пальцы»*), необходимо разнести по множеству клеток организма (в идеале — по всем дефектным клеткам). И эта задача была бы крайне сложной, не будь природных систем проникновения в клетки и доставки туда ДНК — вирусов.
Модифицированные вирусы, нацеленные на определенные типы клеток, уже довольно эффективны: в некоторых случаях им удается достичь 40% всех клеток-мишеней [7]. Если целью выбирают «больные» клетки, то даже такая эффективность при очень многих заболеваниях позволяет улучшить состояние пациентов.
Например, исследователям из Университета Дьюка удалось существенно улучшить состояние мышей с мышечной дистрофией — притом что эффективность доставки системы, которая редактировала мутацию в генах мышечных клеток мышей, составила всего 20% [3]. А компания Editas собирается использовать подобную технологию для редактирования генов клеток сетчатки, чтобы лечить глазные болезни [8].
Помимо непосредственной атаки дефектных клеток, болезни можно лечить и другим способом. В качестве мишеней можно использовать здоровые клетки организма, заставив их производить необходимые для лечения белки. Чтобы полезного белка образовывалось много, нужно вставлять его ген в такое окружение, чтобы он активно работал.
Sangamo предлагает использовать в качестве такого места ген альбумина — белка крови, который в больших количествах нарабатывается в печени. Исследователи уже пробовали вставлять в локус альбумина макак ген фактора свертывания крови IX, из-за недостатка которого развивается гемофилия B*.
В результате печень обезьян начала вырабатывать значительно больше этого фактора: его уровень в крови животных поднялся на 10%. Руководитель проекта Федор Урнов сравнил ген альбумина с USB-портом генома, видимо, подразумевая, что в этот участок удобно «подключать» новые носители информации — гены, — поскольку там они точно будут работать активно.
Вставляя «правильные» варианты генов в локус альбумина, исследователи из Sangamo собираются лечить и другие болезни — к примеру, нарушения синтеза гемоглобина [3].
По сравнению с применением модифицированных клеток крови, которые при необходимости можно убрать из организма (что и произошло с модифицированными иммуноцитами после того, как они справились с лейкозом Лейлы), модифицировать клетки в составе органов намного рискованнее.
Во-первых, крайне трудно гарантировать, что вирусные векторы, используемые для доставки систем модификации генов, не проникнут куда-то еще, кроме клеток-мишеней.
В некоторых случаях модификация лишних клеток может быть опасной: к примеру, если целью являются клетки опухоли, которые нужно заставить прекратить деления, а модифицируются заодно и стволовые клетки, деления которых очень важны для здоровья организма. Другой важный момент — способность вирусных векторов долго оставаться в состоянии боевой готовности.
В теории такие модифицирующие агенты могут сохранять активность годами, что не всегда полезно. Наконец, системы генетической модификации, не похожие на родные белки организма, могут вызывать иммунный ответ, что в сочетании с долгим сроком жизни агентов доставки ДНК может привести к хроническому воспалению и другим неприятным патологиям иммунитета.
В общем, биоинженерам еще есть над чем работать, но каждый удачный эксперимент, особенно на людях, повышает доверие общественности к их разработкам, и стимулирует ученых тянуть наш мир в будущее еще активнее.
Инновационный метод лечения лимфомы
Исследователи из Центра молекулярной медицины имени Макса Дельбрюка (MDC — Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft) под руководством доктора Уты Хёпкен (Uta E.
Höpken) и доктора Армина Рема (Armin Rehm) разработали новый подход к CAR Т-клеточной терапии.
Команда ученых опубликовала научную работу в журнале Nature Communications и доказала, что этот метод лечения очень эффективен, особенно когда речь идет о борьбе с фолликулярными лимфомами и хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ).
Аббревиатура CAR (chimeric antigen receptor) расшифровывается как химерный рецептор антигена (гибридный белок, который обладает избирательной способностью связываться с антигенами на поверхности раковых клеток).
Новый метод включает в себя взятие нескольких иммунных клеток у онкологических больных посредством афереза (специальная технология, которая разделяет кровь на компоненты и позволяет получить необходимое количество лимфоцитов) и их модификацию в лаборатории, направленную на то, чтобы с помощью рецептора CAR они распознали определенные поверхностные белки в злокачественных клетках. Затем исследователи размножают измененные клетки и вводят их обратно в кровь пациентов, чтобы они смогли обнаружить и целенаправленно атаковать опухолевые клетки.
CXCR5 белок — хорошо подходящая цель для терапии
До сих пор рецептор на CAR Т-клетках был в основном направлен на белок CD19, который В-клетки несут на своей поверхности. Команда во главе с доктором Хёпкен, руководителем лаборатории Центра молекулярной медицины Макса Дельбрюка, разработала новый подход к этой терапии, которая повышает чувствительность Т-клеток к другому белку В-клеток CXCR5.
«CXCR5 был впервые описан в MDC более 20 лет назад, и я сама изучала этот белок почти столько же.», — заявила доктор Хёпкен.
«Поэтому мне очень приятно, что теперь нам удалось использовать CXCR5 для эффективной борьбы с неходжкинскими лимфомами, такими как фолликулярная и мантийноклеточная лимфомы, а также с ХЛЛ в лабораторных условиях.
Все зрелые В-клетки, включая злокачественные, несут этот белок на поверхности», — объяснила исследователь.
«В нашем исследовании мы показали с помощью экспериментов с человеческими раковыми клетками и двумя группами мышей, что эта иммунотерапия, скорее всего, безопасна и очень эффективна», — добавила ведущий автор статьи Янина Пфайльшифтер (Janina Pfeilschifter) из команды Хёпкен.
Специальный рецептор для идентификации, CXCR5-CAR, был создан доктором Джулией Блум (Julia Bluhm).
Первые успехи в чашке Петри
Ученые впервые показали, что клетки кровеносных сосудов, кишечника и головного мозга, не несут рецептор CXCR5 на своей поверхности и поэтому не подвергаются атаке в чашке Петри CAR Т-клетками.
Это важно для предотвращения повреждения органов во время терапии.
Напротив, эксперименты с линиями опухолевых клеток человека показали, что все злокачественные В-клетки из разных форм В-неходжкинской лимфомы проявляют белок.
Профессор Йорг Вестерманн (Jörg Westermann) из отделения гематологии, онкологии и опухолевой иммунологии университетского медицинского госпиталя Шарите (Charité – Universitätsmedizin Berlin) также предоставил для исследования опухолевые клетки пациентов. Когда ученые поместили раковые клетки в чашку Петри вместе с CXCR5 CAR T-клетками, почти все злокачественные В-лимфоциты и Т-хелперы исчезли из образца ткани через 48 часов.
Ученые также протестировали новую процедуру на двух группах мышей. Серьезных побочных эффектов у животных не было обнаружено.
Клинические испытания и перспективы
Это исследование — первый шаг к созданию эффективного лечения. В настоящее время авторы научной работы уже сотрудничают с двумя онкологами в Шарите и работают с ними над подготовкой клинического испытания. Исследователи и онкологи надеются, что в ближайшем будущем первые пациенты получат положительные результаты от новой терапии.
Статья подготовлена по материалам:
https://medicalxpress.com/news/2021-01-potent-weapon-lymphomas.html
Уникальный метод лечения лейкоза у детей разработали российские врачи. Новости. Первый канал
В числе лауреатов премии «Призвание» — группа врачей Екатеринбургского Центра детской онкологии и гематологии под руководством Ларисы Фечиной. Они разработали новый метод лечения лейкоза у младенцев.
Результаты их работы многие коллеги называют не иначе как чудом: болезнь, от которой дети умирали, не доживая до года, удалось победить. Медики в буквальном смысле подарили жизнь многим малышам. О новом методе уже узнали далеко за пределами нашей страны, и теперь европейские врачи направляют своих пациентов на лечение в Россию.
Репортаж Алексея Иванова
4-летний Андрей гоняет по двору на велосипеде так, что сестра с трудом поспевает за младшим братом. Глядя на мальчика, сейчас трудно поверить в то, что еще недавно ему ставили безнадежный диагноз. Заболевание крови — острый лейкоз у малыша выявили, когда Андрюше было всего полгода от роду. Несколько месяцев он провел в реанимации. Врачи решили применить новый метод лечения и спасли ребенка.
Татьяна Кондрашина, мама Андрея: «Сейчас у нас период ремиссии, стадия ремиссии. Считается, что мы вылечились».
Если раньше у младенцев обнаруживали лимфобластный лейкоз, медики предупреждали родителей: нужно готовиться к худшему. Справиться с болезнью не удавалось. Одна только химиотерапия или совсем радикальная операция — пересадка стволовых клеток — только ухудшали ситуацию.
Ольга Хлебникова, заведующая отделением детской онкологии Свердловской областной детской клинической больницы: «Все дети до года, поступающие к нам в больницу, 100% погибали, и очень тягостно было вести беседы с родителями и объяснять им, почему это происходит, что ничего сделать нельзя, что нигде в мире им помочь практически не могут».
Искать путь к спасению малышей начали здесь же, в Екатеринбургском детском центре онкогематологии.
Несколько лет назад врач-педиатр Лариса Фечина решила использовать в лечении, казалось бы, известный препарат — провитамин А или транс-ретиноевую кислоту. Ее преимущественно назначали взрослым, и не только при лейкозах.
Врач провела исследование: ATRA, это международное обозначение кислоты, может бороться с опухолевыми клетками и у совсем юных больных.
Лариса Фечина, руководитель Екатеринбургского центра детской онкологии и гематологии: «На начальном этапе проводится химиотерапия, а после того, как основная масса опухоли уничтожена химиотерапией и остались наиболее устойчивые клетки к лечению, мы воздействуем на эти клетки полной транс-ретиноевой кислотой».
После такого курса дети заметно быстрее идут на поправку. Разработанный способ лечения уральские медики назвали MLL-Baby — от обозначения гена, подверженного мутации у младенцев.
Методом, разработанном на Урале, уже успешно лечат лейкоз у младенцев и в других российских регионах — Москве, Санкт-Петербурге, Ростове-на-Дону, Нижнем Новгороде и Архангельске. Маленькие жизни с помощью этого протокола начали спасать в Белоруссии. И даже в Германии, где есть собственные методики лечения.
Немецкие коллеги поначалу даже не предполагали, насколько эффективным может быть лечение с помощью провитамина А. Теперь они говорят: придуманный русскими метод вполне можно назвать феноменальным.
Гюнтер Хенце, профессор (Берлин, Германия): «На данный момент это лучшие в мире показатели при лечении младенческой лейкемии. Если этот метод в будущем будет клинически освоен в большем масштабе и будет, к тому же, подкреплен серией научных исследований, это будет настоящий прорыв в медицинской науке».
Полина с мамой теперь приходят в клинику лишь дважды в неделю на дневной стационар. Позади долгие месяцы жизни в изоляции — ребенку могла навредить даже самая безобидная инфекция. Пока шло лечение, девочка научилась здесь ходить и разговаривать. Ну, а мама Полины признается : после пережитого стала верить, что выздоровление ее дочери – настоящее чудо.
Хронический, но не фатальный
— Анна Григорьевна, расскажите, пожалуйста, чем вызывается хронический миелолейкоз?
— В основе развития ХМЛ лежит случайная хромосомная поломка, которая происходит в стволовой гемопоэтической клетке – предшественнице кроветворения. Эта поломка, которая по месту ее открытия получила название Филадельфийской хромосомы, приводит к злокачественной трансформации нормальных клеток.
В клетках с поломанной хромосомой образуется онкобелок – тирозинкиназа, которая обладает повышенной активностью и нарушает работу нормальных клеток костного мозга, превращая их в лейкозные.
Быстро размножаясь, лейкозные клетки постепенно заполняют не только костный мозг, но и выходят в периферическую кровь, занимают печень и селезенку.
— Как проявляется это заболевание и как устанавливается диагноз?
— Около 50% пациентов не чувствуют никаких симптомов. У половины больных с продвинутыми стадиями заболевания развивается слабость, недомогание, признаки интоксикации, боли в костях, тромбоцитопения (повышенная кровоточивость, замедленная свертываемость крови) или, наоборот, тромбозы.
Заподозрить ХМЛ можно по клиническому анализу крови: о нем говорит увеличение числа лейкоцитов и изменений в составе формулы крови. На заболевание могут также указывать увеличенные размеры селезенки, которые обнаруживаются при осмотре или при ультразвуковом исследовании органов брюшной полости.
Однако подтвердить диагноз ХМЛ можно только на основании цитогенетических и молекулярных исследований, которые находят поломку хромосомы или ее аналога в костном мозге и/или в крови.
— В каком возрасте чаще всего обнаруживается заболевание?
— ХМЛ может быть выявлен в любом возрасте, дети заболевают им крайне редко. У людей до 30 лет заболеваемость составляет 0,5 на 100 тысяч населения. Более старшая возрастная группа болеет им в три раза чаще.
В Европе заболеваемость ХМЛ составляет 1,1 на 100 тысяч населения, в нашей стране – 0,8 на 100 тысяч населения. Впрочем, статистика заболеваемости в разных странах очень разнится как по возрасту, так и по гендерному признаку.
Всего же в России около 8 тысяч больных ХМЛ.
— Насколько поддается лечению это заболевание?
— Изучение механизмов возникновения ХМЛ позволило создать новый класс лекарственных препаратов – ингибиторы тирозинкиназы, которые вызывают гибель преимущественно опухолевых клеток, что в свою очередь обеспечивает высокую эффективность терапии.
Такой подход позволяет практически полностью подавить лейкозные клетки, восстановив популяцию нормальных клеток в костном мозге. Применяемые ранее методы цитостатического лечения позволяли пережить десятилетний рубеж от момента установления диагноза ХМЛ только 5-10% больных. В эру ингибиторов тирозинкиназы (ИТК) 70-80% больных живут дольше 10 лет.
Анализ причин смерти позволил установить, что от трети до половины больных умирают от сопутствующих заболеваний, а не от лейкоза.
— Какова смертность от ХМЛ?
— Сегодня смертность больных ХМЛ зависит от степени подавления клона лейкемических клеток (глубины ответа на терапию).
Если после лечения опухолевые клетки не определяются или определяются на очень низком уровне (менее 0,1%), больные живут практически столько же, как и здоровые люди.
При отсутствии должного ответа на терапию высок риск прогрессии заболевания. Если терапию не поменять, риск умереть от ХМЛ составляет 50%.
Среди больных, которые начали лечиться в ранние сроки после выявления заболевания, в течение 10 лет умирают не более 15%, если же лечение начато спустя два-три года, в течение 10 лет умирают 20-30% больных.
В центрах, которые занимаются разработкой терапии больных хроническим миелолейкозом, ситуация несколько лучше.
Отчасти это связано с тем, что за пациентами устанавливается более тщательное наблюдение, кроме того, как правило, эти больные включаются в клинические исследования и им доступны новые препараты.
— Какие подходы применяются сегодня в нашей стране для лечения больных ХМЛ?
— Существует единая схема лечения, разработанная международным сообществом гематологов. Прежде всего это терапия ингибиторами тирозинкиназы (того самого белка, который приводит к развитию лейкоза). К ингибиторам тирозинкиназы (ИТК) 1-го поколения относится иматиниб.
Именно этот препарат, который начал использоваться для лечения больных ХМЛ в начале XXI века, дал надежду на длительную выживаемость.
Он превратил ХМЛ из заболевания с фатальным исходом через 3-5 лет после установления диагноза в контролируемое заболевание, благодаря чему продолжительность жизни больных существенно увеличилась, а части больных даже удалось отменить лечение под молекулярным контролем остаточных лейкозных клеток.
Иматиниб включен в государственную программу «7 нозологий» и финансируется из федерального бюджета, то есть пациенты получают его бесплатно. Однако у 35-45% больных терапия иматинибом дает недостаточный ответ, то есть сохраняется большая масса опухолевых клеток, или наблюдается непереносимость препарата – проявляются побочные эффекты, которые значительно ухудшают самочувствие больного и даже могут угрожать его жизни.
Для таких больных шансом на нормальную жизнь, жизнь без опухоли стали ингибиторы тирозинкиназы 2-го поколения. У больных с устойчивостью к терапии иматинибом эти препараты уничтожают резистентные клетки, а в случае плохой переносимости иматиниба переход на эти препараты существенно улучшает качество жизни больных, позволяет сохранить трудоспособность и вести нормальный образ жизни.
Внедрение ингибиторов тирозинкинады 2-го поколения в нашей стране в значительной степени затруднено из-за ограниченного к ним доступа. Дело в том, что лечение ИТК 2-го поколения не поддерживается программами госгарантий, а проводится за счет регионального бюджета, что нередко приводит к позднему назначению препарата или к перерывам в лечении.
Алгоритм терапии ХМЛ отражен в российских клинических рекомендациях, которые основываются на рекомендациях европейских и американских специалистов по ХМЛ. Отечественные рекомендации по терапии ХМЛ, которые мы дорабатывали в течение всего лета и осени, сейчас находятся на утверждении в Минздраве России и уже прошли первый этап утверждения.
Эти рекомендации содержат не только количественную характеристику методов лечения, но и качественную характеристику терапии.
В них четко прописано, что надо делать в зависимости от объема опухоли или от ее агрессивности, какие характеристики надо учитывать при мониторинге состояния больного, какое решение должен принимать врач в зависимости от ответа на терапию.
— Можно ли говорить о каких-то прорывах в терапии ХМЛ?
— Безусловный прорыв в лечении больных ХМЛ связан с возможностью отмены лечения и наблюдения ремиссии без терапии у больных, достигших стабильный глубокий ответ.
Доля таких больных составляет около 25%. Раньше предполагалось, что назначение ИТК должно быть пожизненным, что больных нельзя снимать с лечения.
Конечно, отмена препаратов должна проводиться строго под контролем молекулярного мониторинга.
Вторым важным событием в лечении ХМЛ стало появление ИТК 2-го поколения, они были зарегистрированы в России в 2008 году и позволили существенно улучшить результаты лечения и качество жизни больных.
Назначение ИТК 2-го поколения позволяет быстрее получить устойчивые глубокие ремиссии, при которых можно решать вопрос о наблюдении за больными после отмены терапии, при контроле остаточного лейкозного клона с помощью молекулярных методов.
— Сколько стоит курсовая терапия ХМЛ?
— Прием препаратов проводится не курсами, а на постоянной основе. Стоимость терапии одного больного в год составляет от 200 тысяч рублей до миллиона и более. И в принципе предполагалось, что это будет пожизненный прием, поэтому возможность наблюдения ремиссии без лечения — это и возможность снизить финансовую нагрузку на бюджет.
Необходимо подчеркнуть, что существует программа «7 нозологий», по которой государство обеспечивает основную массу больных ХМЛ иматинибом — препаратом 1-го поколения. Однако в течение последних пяти лет обсуждается вопрос о включении ингибиторов тирозинкиназы 2-го поколения в программу «7 нозологий», но пока окончательное решение не принято.
Эти препараты более дорогие, чем иматиниб, но, если правильно организовать лечение, можно существенно сэкономить.
— Каким же образом?
— Стоимость лечения во многом зависит от его правильной организации. Если мы быстро подберем препарат, который подавляет опухоль, то выведем больного в стабильную ремиссию, когда можно обсуждать вопрос о наблюдении без терапии.
Однако важно на ранних этапах лечения правильно отобрать пул больных, которые нуждаются в смене терапии. Малоэффективно назначать ИТК 2-го поколения, когда уже лейкоз вышел из-под контроля, заболевание прогрессирует.
К сожалению, нередко это выброшенные деньги.
Кроме того, есть небольшая популяция молодых больных, которых можно вылечить, проведя трансплантацию костного мозга. Таких больных немного, но можно коренным образом изменить их судьбу, применив этот метод.
— Вообще, как должно быть организовано лечение ХМЛ? Какие службы и структуры в этом должны быть задействованы? Насколько важно в этом процессе междисциплинарное взаимодействие?
— Здесь прежде всего должно быть налажено взаимодействие врачей и больных.
Для нас, онкогематологов, также очень важна совместная работа с молекулярными биологами, которые проводят цитогенетические и молекулярно-генетические исследования, и, конечно, взаимодействие с государственными и региональными органами здравоохранения и руководителями субъектов Федерации. Именно от них зависит обеспечение больных препаратами. Без этого все наши усилия окажутся тщетными.
Нам важно подобрать наиболее рациональный порядок назначения ингибиторов тирозинкиназы для больных ХМЛ, определиться, какое лечение, какие препараты, в каких дозах необходимо назначить тому или иному пациенту в зависимости от его ответа на терапию, а для этого надо продолжать клинические наблюдения за всеми больными. Здесь не обойтись без помощи информационных технологий, которые помогут обобщить и систематизировать данные, сведя их в полный единый регистр больных ХМЛ.
Большим подспорьем в нашей работе может стать недавно переданный ФГБУ «ЦНИИ организации и информатизации» Минздрава России регистр пациентов с ХМЛ, который был составлен при поддержке компании «Новартис». Он велся с 2006 года, в нем собрана информация о 7753 пациентах, которые проходили лечение в 111 медицинских центрах страны.
Регистр содержит такие данные, как пол, возраст, социальный статус пациентов, а также сведения обо всех проводимых им методах лечения, включая оценку их эффективности.
Это позволяет не только оценить, какое число больных нуждается в тех или иных препаратах, но и определить наиболее рациональные схемы лечения, в том числе и принять решение о своевременном переводе пациентов на 2-ю и последующую линию терапии.
За последние два десятилетия онкогематологи сильно продвинулись в борьбе с ХМЛ. Открыты причины заболевания, разработано патогенетическое лечение. Теперь надо рационально организовать это лечение так, чтобы оно стало максимально доступным для больных. Цена вопроса не такая большая, зато выигрыш огромный.